国庆假期期间，万众瞩目的2025年诺贝尔奖自然科学奖项陆续揭晓。在一个多世纪的历程中，诺贝尔奖表彰了前沿科学的无数突破，也见证了大量科学进展进入临床，改变了疾病治疗的格局。今天我们就将从1997年诺贝尔生理学或医学奖得主Stanley Prusiner的故事出发——这位“固执”的科学家在学术生涯陷入绝境时，以一项大胆的科学发现改变了自己的命运万银鼎信，也改写了科学界对神经系统疾病的认知。
学术绝境中的坚持
1980年前后，加州大学旧金山分校（UCSF）精神病学助理教授Stanley Prusiner的学术生涯陷入了绝境。当时，Prusiner教授已经与一类离奇疾病的致病机制“死磕”数年，却迟迟没有得到预期之中的实验结果。此时的他收到了霍华德·休斯医学研究所（HHMI）不再续签研究资助的通知，因为他的研究被认为“不切实际且缺乏明确的前景”。祸不单行，在UCSF，系主任也告诉他可能将无法获得终身教职。
对于一名学者，失去资金与职位几乎宣判了学术生涯的“死刑”。而令Prusiner教授陷入窘境的研究课题，要从他在1972年接诊的一位患者说起。
那一年，Prusiner开始在UCSF神经内科担任住院医师。两个月后，他接诊了一位患有罕见的中枢神经系统疾病——克雅病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）的女性患者。这位患者在短短几个月内失去了记忆、语言和行动能力，最终陷入昏迷直至死亡。患者病情进展的速度深深震撼了Prusiner，也激发了他探索病原体的兴趣。
当时，克雅病的真正病因尚未确定，有科学家认为这是一种“慢病毒”感染。阅读了大量文献后， Prusiner教授在1974年建立实验室，从一种感染羊的类似疾病——羊瘙痒病开始研究。最初，Prusiner教授起初也沿着传统的研究路径，试图分离出病原体中的核酸。但随着实验的推进，令人费解的现象出现了：无论是用高温、强紫外线还是核酸酶处理病原体样本，其致病性依然存在。要知道，无论是DNA还是RNA，在这种极端条件下早该被彻底灭活了。
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陷入僵局时，Prusiner教授转向了一个激进的理论：这种传染源中或许根本没有核酸。Prusiner教授认为，如果导致这类疾病的是一种构象异常的特殊蛋白质，上述实验结果就能解释得通了。这种蛋白质不依赖核酸，不会被常规灭活手段破坏，却能诱导正常蛋白改变构象，如同病毒般传播扩散。这个想法在当时堪称异端，因为根据“中心法则”，遗传信息必须依赖核酸传递，蛋白质本身无法进行自我复制。
接下来的几年万银鼎信，Prusiner教授一直在寻找证据，期间他还遭遇了资金与职位的巨大危机。好在，他在几位同事的支持下度过了这段艰难时期。随着越来越多的实验数据出现，一项颠覆性的发现正在酝酿。
十年坚持颠覆认知
在开始关注克雅病的整整十年后，Prusiner教授团队在1982年的《科学》期刊上发表了一篇影响深远的论文。多年的实验表明，导致羊瘙痒病的传染性病原体由单一蛋白质组成，Prusiner教授在论文中将这种蛋白质命名为朊病毒（prion），这个词源于“蛋白质感染性颗粒”（proteinaceous infectious particle）的缩写。
研究指出，朊病毒蛋白可以折叠成两种不同的构象：既有正常构象（PrPc），也有导致疾病的异常构象（PrPSc）。致病的朊病毒极其稳定，它们可以在体内潜伏数年，然后引发连锁反应，将正常的朊病毒蛋白转化为致病的构象，最终导致脑组织破坏。
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这篇作者栏只有Prusiner教授一人的论文一经发表就引起了轩然大波，大多数人无法接受蛋白质能独立传播的观念。但Prusiner教授清楚，他手里的实验数据无懈可击。最终，随着更多重复实验的结果涌现，朊病毒理论逐渐获得广泛接受。这篇论文不仅挽救Prusiner教授的学术生涯，令他获得了UCSF的终身教职，更是改写了人类对这类神经系统疾病的认识， 1991年，Prusiner教授再次在《科学》期刊发表论文，揭示了朊病毒的致病机制，阐明了羊瘙痒病以及人类克雅病等朊病毒病的致病机制。
1997年，Prusiner教授迎来了科研生涯的高光时刻。这位曾经面临生涯危机的科学家，凭借敏锐的嗅觉以及长达十年的坚持，开创性地发现了全新的致病因子朊病毒，这也让他获得了诺贝尔生理学或医学奖的认可。更令人欣喜的是，Prusiner教授的这一发现不仅为羊瘙痒病、克雅病等朊病毒病提供了解释，还为等神经退行性疾病的研究带来了全新视角。
启发CNS疾病治疗
早在1984年，Prusiner教授就在一篇NEJM的观点文章中提出，在阿尔茨海默病患者大脑中万银鼎信，淀粉样蛋白的堆积与致病性朊病毒聚集形成的结构高度相似，提示两种疾病的机制可能存在共通之处。
此后，随着科学界对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病致病机制的认识深入，越来越多的证据显示，在这些疾病患者的脑内，沉积的异常蛋白（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白）都表现出类似朊病毒的传播特性。这些同样会发生错误折叠的蛋白，也许不是传统意义上的感染因子，却同样能在脑内沿神经环路扩散，逐步“播种”病变。
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基于这些理论进展，科学界开始广泛研究蛋白质折叠失调如何导致神经退行性病变，同时，阻断错误折叠、抑制朊病毒样传播也为神经退行性疾病的治疗带来了新思路。人们开始意识到，治疗神经退行性疾病除了清除聚集物，还要考虑如何阻止这些错误折叠蛋白在神经网络中的“播散”。因此，抑制蛋白聚集、阻断种子传播也成为了药物研发的新方向，相关临床转化仍在探索中。
近年来，在包括Prusiner教授在内的众多科学家的努力下，多种中枢神经系统（CNS）疾病迎来了新疗法。
CRDMO平台赋能CNS疾病疗法研发
作为医药创新的赋能者，药明康德也一直在支持CNS疾病疗法的开发，致力于通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新药加速问世。
例如，药明康德生物学平台体内药理学团队建立的中枢神经平台，致力于包括阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑抑郁、疼痛等多种中枢神经系统疾病在内的临床前动物药理药效工作。此外，药明康德DMPK平台能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。
在一篇近期发表的论文中，研究团队发现了一种高效、选择性并且具有脑渗透性的炎症小体抑制剂。开发具有脑渗透性的特定炎症小体抑制剂，对于帕金森病、阿尔茨海默病以及ALS的治疗都具有潜在意义。论文指出，这款小分子可作为有价值的工具化合物，用于神经炎症疾病疗法的后续研发。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
在科学创新的驱动下，相信在CNS疾病领域，未来将有更多突破性疗法问世。药明康德也将继续助力全球合作伙伴加速新药开发，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。
参考资料：
[1] Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/press-release/
[2] Stanley B. Prusiner Biographical. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/prusiner/biographical/
[3] Prusiner, S. B. (1982). Stanley B. Prusiner. Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie. Science. DOI: 10.1126/science.6801762
[4] Prusiner, S. B. (1991). Molecular biology of prion diseases. Science, 252, 1515–1522. https://doi.org/10.1126/science.1675487
[5] Prusiner, S. B. (1984). Some speculations about prions, amyloid, and Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 310(10), 661–663. https://doi.org/10.1056/NEJM198403083101021
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